ARTÍCULO DE REVISIÓN

Propóleo: Un potencial tratamiento para el COVID-19

Propolis: A potential treatment for COVID-19

 

 

Ariel Bustinza Pacajes ¹

¹ Médico Cirujano Experto Universitario en Inmunonutrición

Correspondencia a:Ariel Bustinza Pacajes E-Mail: ariel.bustinza@yahoo.es Telf. y Celular: +591 78884642

Recibido: 08 de julio de 2020 Aceptado: 27 de agosto de 2020

scientifica.umsa.bo

Fuente de Financiamiento Autofinanciado
Conflicto de Intereses El autor declara no tener conflictos de intereses.
Agradecimientos y/o Dedicatoria: Dedicado a mí familia.

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Resumen

La pandemia causada por SARS-CoV-2 y la enfermedad que produce denominada COVID-19, hace necesaria la precoz búsqueda de opciones terapéuticas. El propóleo se considera un potencial tratamiento debido principalmente a un efecto inhibidor de PAK1, generando así un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio. Existe un potencial efecto antiviral de algunos principios activos abundantes del propóleo, ya evidenciado en otros coronavirus. Datos recientes indican una potencial interacción inhibitoria de la principal proteasa de SARS-CoV-2 con el fenetil éster del ácido cafeico (CAPE) presente en el propóleo, sustentado un potencial efecto antiviral para tratamiento del COVID-19. La quercetina también se ha postulado, por varios mecanismos posibles de acción y un efecto inhibidor comprobado sobre SARS-CoV-1. Varios compuestos del propóleo tienen potencial efecto de bloqueo de la enzima convertidora de antigiotensina II, principal receptor de SARS-CoV-2. El propóleo se ha administrado en ensayos clínicos aleatorizados en otras patologías sin reportarse efectos adversos. No se reportaron interacciones negativas con el tratamiento convencional de la diabetes tipo 2 y la enfermedad renal crónica en ensayos clínicos aleatorizados. Por tales motivos, en el presente artículo se hará una revisión de las consideraciones fisiopatológicas para la utilización del propóleo en el tratamiento de las distintas fases COVID-19, su potencial beneficio en asociación con la vitamina D y C, y además se planteara una forma de su administración.

Palabras clave: Coronavirus, COVID-19, tratamiento, antiviral.

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Abstract

The pandemic caused by SARS-CoV-2 and the disease it produces called COVID-19, necessitates the early search for therapeutic options. Propolis is considered a potential treatment mainly due to an inhibitory effect of PAK1, thus generating an immunomodulatory and anti-inflammatory effect. There is a potential antiviral effect of some abundant active ingredients in propolis, already evidenced in other coronaviruses. Recent data indicates a potential inhibitory interaction of the main protease of SARS-CoV-2 with the phenethyl ester of caffeic acid (CAPE) present in propolis, supporting a potential antiviral effect for treatment of COVID-19. Quercetinhas also been postulated, dueto several possible mechanisms of action and a proven inhibitory effect on S ARS-CoV-1. Several propolis compounds have a potential blocking effect of the antigiotensin converting enzyme (ACE II), the main receptor for SARS-CoV-2. Propolis has been administered in randomized clinical trials in other pathologies without reporting adverse effects. No negative interactions with conventional treatment for type 2 diabetes and chronic kidney disease were reported in randomized clinical trials. For these reasons, this article will review the pathophysiological considerations for the use of propolis in the treatment of the different phases of COVID-19, its potential benefit in association with vitamin D andC, and also propose a way of his administration.

Keywords: Coronavirus, COVID-19, treatment, antiviral.

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INTRODUCCIÓN Y/O ANTECEDENTES

El propóleo (propolis) es un producto natural balsámico y resinoso de las abejas ¹. Es producto de la extracción de sustancias de las plantas por parte de las abejas, a las cuales se añaden secreciones salivales y cera producido por la abeja ². La composición del propóleo es compleja y se han identificado más de 300 sustancias diferentes en su composición. Una de las razones por las que es variable la composición del propóleo es la variedad de plantas locales cercanas a la colmena, a partir de las cuales las abejas extraen sustancias. La composición del propóleo también puede variar acorde a la altitud, iluminación, disponibilidad de alimento, especie de abeja y otros factores. Los polifenoles, principalmente flavonoides y ácidos fenólicos, son los principales constituyentes de la mayoría de los propóleos, estando los terpenos, sustancias aromáticas, y cera de abejas usualmente menos abundantes ³. Existen zonas geográficas donde los propóleos locales tienen una particular concentración de terpenos, siendo un ejemplo característico por ejemplo los propóleos de Santa Cruz (Camiri y Okinawa) y La Paz (Yungas) en Bolivia, que contrastan con el resto de propóleos ricos en polifenoles de Sudamérica⁴. El propóleo ha sido considerado un potencial tratamiento en múltiples enfermedades debido a sus propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias, antioxidantes, inmunomoduladoras, antineoplásicas, efecto neuroprotectivo, efecto cardioprotectivo (anti-aterogénico), y estimulante de la regeneración de heridas⁵. Las propiedades beneficiosas del propóleo se han observado a pesar de la variabilidad de su composición, siendo un ejemplo la actividad antimicrobiana, antiinflamatoria y antineoplásica de propóleos ricos en terpenos ^4,6.

La enfermedad causada por corona virus 2019 (COVID-19) es causada por el nuevo coronavirus denominado SARS-CoV-2. El COVID-19 apareció en China en diciembre del 2019 como una enfermedad emergente y actualmente ha afectado a más de 200 países llegando a afectar a más de 10 millones de personas, causando en todo el mundo un aumento marcado de hospitalizaciones por neumonía y complicaciones sistémicas, además de un importante número de muertes ⁷. Por estas razones, se están realizando muchos estudios de forma intensiva para encontrar tratamientos y vacunas con el objetivo de combatir el COVID-19 ¹. El propóleo y a es considerado una opción terapéutica en COVID-19, tanto por sus potenciales efectos antivirales ^1,8, así como en base a un efecto anti-inflamatorio e inmunomodulador como inhibidor de la vía de la kinasa 1 activada por p21 (PAK1) ⁹. El propóleo es un potencial tratamiento para COVID-19 también por su seguridad, bajo costo, y facilidad de uso ¹. En el presente artículo realizaremos una revisión descriptiva para la fundamentación de su uso en las distintas fases del COVID-19, además de una propuesta de dosificación para su administración en pacientes con COVID-19.

DESARROLLO

Consideraciones flsiopatológicas del COVID-19

El COVID-19 tiene 3 fases, durante la primera, denominada fase de infección temprana, predomina la replicación del virus. Durante la segunda fase, denominada fase pulmonar, decae la replicación viral y la respuesta inflamatoria del individuo adquiere más actividad. La tercera, denominada fase hiperinflamatoria, se caracteriza por predominante respuesta inflamatoria del individuo ¹⁰. La enzima convertidora de angiotensina II (ACE2) es una proteína receptora de coronavirus, y su activación produce mayor actividad de PAK1 ¹¹. La activación de la proteína viral Spike es mediada por la serina proteasa transmembrana 2 (TMPRSS), por estas razones el ingreso a las células del virus SARS-CoV-2 depende de ACE2 y TMPRSS2, y su bloqueo es un potencial blanco terapéutico ¹². El bloqueo de PAK1 se asoció a un incremento de la actividad inmune antiviral, en particular la producción de anticuerpos, así como a la inhibición de fibrosis pulmonar ¹³, y un incremento en el número de linfocitos T y B ¹⁴. Por tales motivos se considera una estrategia potencial el uso de bloqueadores de PAK1 para el tratamiento del COVID-19 ⁹.

La seguridad del uso de propóleo en estudios clínicos

El propóleo administrado por vía oral fué utilizado en varios ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, sin reportar eventos adversos ^{15 - 20}. Los ensayos clínicos aleatorizados con propóleo van desde el tratamiento de la dismenorrea ¹⁵, hasta el tratamiento en pacientes diabéticos con mejora del perfil glicémico, lipídico ^{16 - 17} y antioxidante ¹⁷, e incluso la terapia prolongada de hasta un año en pacientes con enfermedad renal crónica produciendo mejora de la proteinuria ¹⁸. En este sentido, el primer punto a considerar en su seguridad es la ausencia de complicaciones o interacciones farmacológicas reportadas cuando el propóleo se combina con el tratamiento convencional para diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica ^{16 - 18}. El ensayo clínico en enfermedad renal crónica incluyó pacientes conhipertensióny no se evidenció efectos adversos con el uso combinado de propóleo y tratamiento convencional antihipertensor, ni tampoco se registró incrementos de la presión arterial ¹⁸. El segundo punto a considerar es la ausencia de lesión renal y hepático de su uso prolongado en personas de la tercera edad evidenciado en un ensayo clínico aleatorizado controlado por placebo de 24 meses en personas de la tercera edad con monitoreo de marcadores de lesión hepática y función renal ¹⁹. El tercer punto a considerar es que en modelos animales se consideran seguras dosis de hasta 380 mg/Kg/día incluso durante la gestación ²¹. Se han reportado beneficios en los resultados del embarazo y el estrés oxidativo placentario en ratas diabéticas con dosis de 300 mg/Kg/día ²², destacando que estas dosis son más de 10 veces superiores a las utilizadas en ensayos clínicos aleatorizados. En modelos animales una dosis de 1400 mg/Kg/día es considerado una dosis segura²³. Las principales reacciones adversas reportadas son las de tipo alérgicas, y en menor medida las gastrointestinales ²⁴. Estos datos demuestran un buen perfil de seguridad muy aceptable para el propóleo para ensayos clínicos en COVID-19, incluso en personas de la tercera edad, personas con comorbilidades como la hipertensión, diabetes y enfermedad renal crónica, así como un perfil de seguridad teórico muy aceptable para el uso en gestantes.

Tratamiento en la fase viral

El propóleo posee polifenoles, entre estos, el kaempferol y la crisina presentan actividad inhibitoria sobre coronavirus en estudios in vitro ^{8 ,25}. Además, la quercetina y derivados han demostrado actividad inhibitoria in vitro sobre la principal proteasa en SARS-CoV-1 y MERS-CoV ^{8 , 26}. En el caso de SARS-CoV-2, mediante modelos computarizados de predicción de interacción molecular, el fenetil éster del ácido cafeico (CAPE) se considera como potencial inhibidor de la principal proteasa del SARS-CoV-2 con un grado de afinidad equiparable al del inhibidor de proteasa N3, mismo que ya ha demostrado efecto inhibidor de SARS-CoV-2 en modelos in vitro²⁷. El CAPE principalmente, y secundariamente la quercetina, el kaempferol y la crisina serían los principales principios activos candidatos como antivirales en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2, siendo la inhibición de la proteasa el principal mecanismo de acción probable ^1,25-27. Es de destacar que la inhibición de la proteasa del SARS-CoV-2 ya es una estrategia terapéutica que ha demostrado beneficios en ensayos clínicos con lopinavir/ritonavir ²⁸. La quercetina se ha planteado ya como tratamiento potencial para SARS-CoV-2, y en entre sus posibles mecanismos de acción se tendría un efecto inhibidor sobre la polimerasa viral, ya demostrado en otros RNA virus ²⁹. Varios constituyentes del propóleo han demostrado capacidad de bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2), principal receptor del SARS-CoV2 ³⁰, y el kaempferol reduce la expresión de TMPRSS2 ³¹, siendo estas propiedades potenciales mecanismos de acción para inhibir el ingreso de SARS-CoV-2 a las células. Un estudio de su efecto in vivo en animales demostró que una dosis de 10 mg/Kg/dosis tiene un efecto antiviral equiparable a una dosis de 1 mg/Kg/dosis de oseltamivir para el tratamiento de la infección por el virus de la influenza ³². La dosis diaria de oseltamivir ajustada por peso es 6 mg/Kg/día ³³ por lo que una probable dosis antiviral del propóleo es 60mg/Kg/día. Basados en lo citado, consideramos el tratamiento con propóleo como prometedor en la fase de infección temprana, donde predomina la replicación viral, que también sustentaría su uso en la fase pulmonar por la importante presencia de replicación viral.

Tratamiento en la fase pulmonar y en la fase hiperinflamatoria

El propóleo ha demostrado tener un efecto antiinflamatorio reduciendo los niveles de interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en ensayos clínicos aleatorizados ²⁰. El CAPE tiene efecto in vitro inhibidor de la vía PAK1 con consecuente efecto antiinflamatorio e inhibidor de la apoptosis pulmonar ³⁴, este efecto ya es considerado como una opción para el tratamiento del CO VID-19, considerando que además posee un efecto inmunomodulador que estimula a la respuesta inmune, debido a que PAK1 es un inhibidor de la respuesta inmune del individuo ⁹. La actividad inhibitoria de PAK1 también se ha observado con otros polifenoles presentes en los propóleos como la artepilina C (ARC) ³⁵, siendo una característica (inhibidores de la PAK1) que todos los propóleos poseen sin excepción ⁹. El tratamiento del cáncer pancreático y la neurofibromatosis tipo 1 y 2, con inhibidores de PAK1 ya es una realidad, basados en el bloqueo del efecto neoplásico que tiene PAK1 ^{2, 36-37}. Considerando que la dosis recomendada para conseguir este efecto inhibidor de PAK1 es de 250 mg/10Kg/día ⁹, esta dosis puede extrapolarse para conseguir el efecto inhibidor de PAK1 en el tratamiento de COVID-19, considerando que las dosis obtenidas con este esquema serian próximas a las dosis utilizadas con seguridad y de forma controlada en pacientes diabéticos ^16-17 e incluso en pacientes con un elevado peso corporal por lo cual estaría aún muy por debajo de una dosis considerada segura en animales gestantes (380mg/Kg/día)²¹.

Tratamiento combinado de propóleo con vitamina D3 y vitamina C

El efecto inhibidor PAK1 que tiene el propóleo favorecería la actividad de la vitamina D3, debido a que el aumento de actividad de PAK1 aumenta la expresión de la enzima citocromo P450C24 (CYP24) generando una consecuente mayor inactivación de la vitamina D3 ^8,38. Los niveles bajos de vitamina D se han correlacionado con peores resultados en COVID-19 ^39-40, siendo su uso generalizado enCOVID-19 controversial. Ya se consideró que las fallas en el uso clínico de vitamina D3 pueden ser en parte atribuidas al efecto inactivador de CYP24 ⁹. Por tal motivo el uso de la vitamina D3 con propóleo, a "dosis inhibidoras de PAK-1", ofrece un potencial beneficio. El tratamiento combinado de vitamina C y quercetina ya se ha planteado como potencial para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2, debido a un efecto sinergista que favorece el mantenimiento de niveles séricos de quercetina²⁹.

DISCUSION Y RECOMENDACIONES:

Los mecanismos de acción probables del propóleo se resumen en la Figura 1. El tratamiento del estado inflamatorio, basado en la fisiopatología de la enfermedad en las fases pulmonar e hiperinflamatoría, tiene un aceptable perfil de seguridad y potencial beneficio, considerando que ya se utiliza el propóleo como inhibidor de PAK-1. Es necesario empezar estudios clínicos en pacientes COVID-19

sin necesidad de esperar estudios in vitro de actividad antiviral, debido a la menor replicación viral en estas fases, y la mayor contribución del estado inflamatorio. El uso en la fase de infección temprana, se justifica por el potencial antiviral descrito y perfil de seguridad. Es así que se propone una dosis de 25 a 60 mg/Kg/día vía oral dividido en 3 dosis para todas las fases de la enfermedad, debido al antecedente de la dosis de 25mg/Kg/día para obtener el efecto inhibidor de PAK-1, el antecedente de actividad antiviral in vivo a dosis de 60 mg/Kg/día y el antecedente de la división en tres dosis en el ensayo clínico aleatorizado en diabéticos. Para la dosificación en la fase de infección temprana la dosis propuesta deberá reajustarse a futuro acorde a variables como la concentración inhibitoria media (IC50), que se puedan llegar obtener en estudios in vitro en un futuro. Es necesaria la realización de estudios clínicos en pacientes con COVID-19, basado en el perfil de seguridad y el potencial beneficio en todas las fases de la enfermedad, debiendo además realizarse estudios in vitro que adicionen sustento el efecto antiviral teórico para fases iniciales de la enfermedad. Se precisa determinar la proporción de los principales principios activos del propóleo que se utilice en cada estudio clínico para en un futuro realizar estudios con los principios activos por separado que permitan dilucidar sus roles en la evolución del COVID-19.

CONCLUSIONES:

El tratamiento del COVID-19 con propóleo tiene fundamentos fisiopatológicos y goza de un perfil de seguridad aceptable para todas las fases del COVID-19, sustentado por un potencial efecto antiviral y un confirmado efecto antiinflamatorio e inhibidor de PAK1. La administración del propóleo en conjunto con vitamina D y vitamina C es una opción potencial al tratamiento. Se precisa iniciar ensayos clínicos en pacientes COVID-19 para evidenciar un beneficio real.

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