ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Genes relacionados en la diferenciación sexual

Related genes in sexual differenhation

 

 

Santiago Martin Villarreal Castro¹ Ximena Aguilar Mercado ^2
1 Estudiante de Medicina - Universidad Mayor de San Andrés- Auxiliar de Investigación Instituto de Genética UMSA ² Investigadora - Instituto de Genética, Facultad de Medicina, Universidad Mayor de San Andrés
Correspondencia a: Santiago Martin Villarreal Castro E-Mail: santime17@hotmail.com

 

 

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RESUMEN

Existen procesos dentro de la evolución de toda especie que son trascendentes para estas permanezcan. La diferenciación sexual es un proceso que identifica a los seres vivos, dando una característica fundamental a lo largo de la vida de cada una de las especies. Por este motivo nos vemos obligados a conocer lo más detalladamente posible este proceso trascendental; del cual día a día se descubren nuevos conocimientos de este proceso biológicamente controlado. Para poder entender este proceso partimos desde las células germinales primordiales (CGP) que son únicas en su clase y contribuyen al establecimiento de la gónada bipotencial. La interacción génica y fisiología revelaba que la diferenciación sexual sólo se debía a la presencia del cromosoma Y en varones y que sus genes dirigían a la gónada bipotencial hacia testículo, y la diferenciación ovárica por tanto, se pensaba, que ocurría por la ausencia de este cromosoma de manera pasiva. Existen estudios donde se nombran a genes candidatos en la participación de este proceso, por lo cual en esta revisión realizamos la agrupación de los genes secuenciados hasta la actualidad que participan en este proceso. El objetivo de esta revisión es hacer conocer a los futuros profesionales en salud y actuales profesionales que para una característica tan trascendente se maneja mucha información y esto sirve para poder clasificar de algún modo las anomalías y características que se presentan en la diferenciación sexual.

Palabras clave Diferenciación sexual, genes, interacción génica, gónada bipotencial, células germinales bipoten-ciales (CGP).

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ABSTRACT

There are processes in the evolution of any species that are transcendent for these remain. The sexual differentiation is a process that identifies living beings, giving a fundamental feature along the life of each of the species. For this reason we have to know as much detail this important process, where every day new knowledge of this process that is controlled biologically manifest. To understand this process we start from the primordial germ cells (BGC) that are unique in its class and contribute to the establishment of the bipotential gon-ad, gene interaction and physiology revealed that sexual differentiation only due to the pres-ence of the Y chromosome in males genes and their way to the bipotential gonad into testis and ovarían differentiation therefore thought that occurred due to the absence of this chromosome passively. Studies where candidate genes are named in the participation of this process, so in this review we perform the clus-tering of genes sequenced until now involved in this process. The aim of this review is to inform professionals and health professionals for cur-rent futures so transcendent feature much information is handled and this serves to somehow classify anomalies and characteristics presented in sexual differentiation.

Keywords Sexual differentiation, genes, gene interaction, bipotential gonad, bipo-tential germ cells (BGC).

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INTRODUCCIÓN

Como investigadores el conocer el proceso de diferenciación sexual, considerado dentro de los más importantes desde la concepción del ser humano donde participan docenas de genes y vías génicas, es tan importante ya que nos da un conocimiento de la complejidad y del orden biológico que se sigue para obtener una característica definida para el resto de la vida.

Con el fin de reunir artículos y libros que nos den información clara acerca del proceso de la diferenciación sexual se halló una amplia bibliografía desde la década de los noventa. El libro de "Genética Clínica" de la doctora Victoria Del Castillo¹, y la disertación de la doctora Elba Martínez Picabea⁴ son una referencia para poder entender los aspectos genéticos, moleculares y celulares de la diferenciación sexual.

Actualmente se está estudiando con mucho ímpetu los desórdenes en la diferenciación sexual dando lugar a nuevos conceptos, nuevos términos y sobre todo nuevos genes; en la publicación de Makoto Ono and Vicent R. Harley², se toca estos aspectos. Para este tema son distintas las especialidades que nos brindan información ya que diferenciación sexual es un tema multi-disciplinario donde participan pediatras, endo-crinólogos, genetistas entre otros. Esta publicación está dirigida a los genes que participan en el proceso de diferenciación sexual normal y en algunas de sus anomalías.

 

DESARROLLO

Es un hecho ampliamente reconocido por la ciencia que mecanismos genéticos participan en el proceso de diferenciación sexual. Existen numerosos genes tanto en cromosomas sexuales y en cromosomas autosómicos cuyos productos dirigen de manera específica diferenciación sexual adecuada.

Desde el punto de vista semántico la Dra. Elba Martinez Picabea en la Biología de la Diferenciación Sexual ⁴, habla de lo imprescindible de distinguir los conceptos de "determinación" y "diferenciación" sexual.

En nuestra especie la determinación está dada por el completo que un cigoto pueda tener XX para femenino y XY para masculino.

La diferenciación sexual es el conjunto de hechos que siguen una secuencia a partir del complemento que este dado por la determinación sexual inicial. Estos eventos "secundarios" se inician a partir del momento de la fecundación y continúan en la vida posnatal hasta la completa feminización y masculinización de la persona adulta.

Para facilitar la comprensión de este tema se lo divide en: 1) sexo cromosómico; 2) formación y desarrollo de la gónada bipotencial; 3) determinación de esta a testículo u ovario y 4) diferenciación fenotípica¹'²'³'⁵. Otros autores consideran que la masculinización y feminización durante la pubertad y la fertilidad, como consecuencia de que las gónadas de producir gametos normales, entran dentro de los procesos para la diferenciación sexual normal.

El sexo cromosómico está dado por la determinación sexual, es decir la carga del completo de cromosomas sexuales de un cigoto.

Hacia la cuarta semana de vida intrauterina se constituyen los pliegues genitales a causa del engrasamiento de una porción denominada epitelio celómico. Hacia estos pliegues migran unas células procedentes del endodermo denominadas células germinales primordiales (CGP). Debido a la dificultad de realizar estudios en humanos, estas son una población de células que suelen observarse en embriones de ratón a partir de 7.5 dpc días y migran por varios tejidos hasta alojarse en las gónadas⁹- ^l8. Contribuyen al establecimiento de la gónada bipotencial, bipotencial porque constan de una porción de tejido medular central y otra de tejido cortical periférico, y son únicas en su clase, en el sentido de que sólo ellas tienen la habilidad de realizar meiosis para producir los gametos. En el embrión ratón las células germinales se diferencian a los 6.5 dpc y a los 8.5 dpc. Hasta el momento las CGP son bipotenciales y en los días siguientes, bajo la influencia del ambiente gonadal se comprometen hacia uno u otro sexo, lo cual implica entrar o no en meiosis.

Cuando el complemento sexual es X, se inicia hacia la cuarta semana, el desarrollo de un testículo a partir de la proliferación de la zona medular y de la atrofia de la zona cortical de esta estructura bipoten-cial. Cuando el cigoto es XX, comienza a proliferar la zona cortical y atrofiarse la medular ⁴

La formación temprana de las CGP, tiene un origen compartido junto con las células troncales hemato-poyéticas^11,12, y depende de la expresión de varios genes, entre ellos las señales generadas por las proteínas morfogenéticas de hueso (BMP)¹. La expresión de la vía Wnt3 en el epiblasto parece hacer competentes a las células para responder a las BMP. El factor intrínseco Lin28, una proteína de unión a RNA que evita la maduración del miRNA let-7, es necesario para la expresión de Prdmi (Pr-domain containing 1, with ZNF domain, BLIMP1) que reprime la expresión de los genes somáticos y Prdmi4, que restablece el potencial pluripotencial a través de Sox2. Las proteínas con dominio PR son represores trans-cripcionales de la subfamilia de metiltransfera-sas de histonas, que llevan a la adquisición de cambios estructurales de la cromatina y en el programa epigenético¹.

Estos cambios activan la expresión de genes marcadores de CGP: 1) Dppa3, 2) Alpl, 3) Nanos 3 (gen específico del linaje de CGP), 4) Kit y 5) Dnd1.

Cuando las CGP entran a la cresta gonadal hay cambios morfológicos y en la expresión de genes.

Para el inicio de la meiosis se requieren factores del mesonefros o de Wolff y que se active por una molécula de señalización, el ácido retionoi-co (RA)⁷. La elevación de RA es suficiente para que las CGP en el ovario entren en meiosis por la vía de activación Stra8 (stimulated by reti-noic acid gene 8) lo cual conduce a la expresión de genes para la entrada a profase I como: 6) Sycp3 y 7) Dmc1.

En el testículo las CG conservan la expresión de genes que mantienen el arresto mitótico en G1/G0: 8) Gcnai, 9) Ddx4 y 10) Dazl.

En la tabla 1 se describen genes candidatos para el desarrollo de la gónada bipotencial tanto en humanos como en murinos, que se expresan e interacctuan entre en diferentes estadios de la diferenciación sexual, durante la determinación gonadal e incluso expresarse en la gónadas diferenciadas del adulto^1,2,20.

El tercer periodo en el proceso de diferenciación sexual es la determinación de la gónada bipotencial hacia testículo u ovario.
En este punto de la diferenciación sexual también interviene la acción hormonal. Existen genes que aumentan o disminuyen esta acción^3,16.

En el cromosoma Y se encuentra el gen determinante del sexo masculino, el gen SRY (sex determining región Y), que se encarga de iniciar el proceso de diferenciación sexual masculino. Dentro de las atribuciones al gen SRY, está la represión de la región promotora de la aroma-tasa P450 que da lugar a la inhibición de esta enzima impidiendo la conversión de testostero-na a estradiol, facilitando de esta manera el desarrollo fenotípico masculino. El dominio HMG (High Mobility Group) se considera como el elemento indispensable para la función del gen y se encuentra evolutivamente conservado^1,9,14

Otros genes que participan en la diferenciación testicular se mencionan en la tabla 2, donde interaccionan junto con el SRY.

Para la diferenciación de la gónada bipotencial hacia ovario se tenía el concepto clásico de al estar ausente el gen SRY este proceso se iniciaba de una forma pasiva. En la actualidad existen evidencias que demuestran que la diferenciación de esta gónada está promovida por genes determinantes femeninos que antagonizan el desarrollo testicular para favorecer específicamente la formación del ovario¹'².

El gen RSPO i fue postulado como el determinante de ovario por degradar a genes que inter-actúan junto con el SRY y al no existir este gen cumple la función de controlar el proceso hacia ovario¹'⁵'⁹'¹⁰'¹⁷'¹⁹.

Existe otra teoría acerca del gen SRVX el cual induce a la diferenciación ovárica por un efecto de doble dosis. Esto quiere decir que la determinación femenina al ser XX este gen se halla en doble dosis. (Tabla 3)

Estudios apoyan la función de la beta-catenina como un factor importante proovario y antitestículo¹'²'³. La beta-catenina es una proteína de unión adherente. Las uniones adherentes son críticas para el establecimiento y mantenimiento de las capas epiteliales, tales como las superficies de revestimiento de órganos. Media la adhesión entre las células, comunican señales entre células vecinas, y anclan el citoesqueleto de actina¹³.

Discusión El proceso de diferenciación sexual con el paso de los años apunta a ser uno de los procesos biológicos más estudiados por la transcendencia que representa. Desde la publicación del genoma humano se hallaron genes que participan en diferentes mecanismos bioló-

gicos controlando el desarrollo normal de los seres vivos. La diferenciación sexual desde el nacimiento se concatena, inevitablemente, con la asignación de sexo y con la identidad y conducta del ser humano. Así como está demostrada la existencia de genes que participan en el desarrollo del proceso de diferenciación sexual, biológicamente controlado, con el paso del tiempo y con el avance del conocimiento y tecnología podría descubrirse nuevos datos y nuevas funciones de los genes involucrados demostrando nuevamente el falso dogma de "un gen una proteína". Es conocido que en condiciones de normalidad biológica que el sexo es siempre un carácter bimodal. Se es hombre o se es mujer. Es imprescindible conocer la diferenciación sexual normal para poder entender mejor los trastornos de diferenciación sexual (TDS) que puedan presentarse y la implicación de los genes que participan en este proceso.

 

REFERENCIAS

1) Victoria Del Castillo R., Rafael D. Uranga H., Gi-lardo Zafra de la Rosa. GENÉTICA CLÍNICA. Capítulos 9 y 10, pags 269 y 281. Editorial El Manual Moderno. México. 2012.        [ Links ]

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